Вплив поліморфізму діючих речовин на фармацевтичну розробку лікарських засобів.Державна реєстрація препаратів-двійників в Україні.

Леонід Шиловський, Медичний радник ЮК «Правовий Альянс»
Ілля Костін, Партнер ЮК «Правовий Альянс»
Опубліковано: Журнал «Фармацевтичний кур’єр»

Явище поліморфізму серед фармацевтичних субстанцій займає одне з провідних місць в процесі створення лікарських засобів та, власне, фармацевтичної розробки лікарської форми. Станом на сьогоднішній день явище поліморфізму виявлено для більше ніж 85 % фармацевтичних субстанцій і процес відповідних досліджень триває. Враховуючи високу технологічність цієї теми та її безпосередній вплив на фармацевтичний ринок, зокрема на юридичний захист лікарського засобу під час його ринкового обігу, для досконалості висновків було проведено дослідження, метою якого було виявлення проблематики фармацевтичного ринку України та аналіз юридичних наслідків явища поліморфізму в насиченні цього сегменту національного ринку генеричними версіями лікарських засобів.

Загальні положення щодо поліморфізму серед фармацевтичних субстанцій.

Поліморфізм кристалів (від старогрец. πολ?μορφος - «різноманітний») – здатність деяких речовин існувати в різних кристалічних структурах, що носять назву поліморфні модифікації. Поліморфні модифікації позначають грецькими літерами α, β, γ, δ і т.д. Явище поліморфізму пояснюється тим, що одні й ті самі атоми речовини можуть створювати різні стійкі кристалічні решітки. Наприклад, на сьогоднішній день відомо 15 поліморфних модифікацій льоду, при чому використання деяких з них в медицині має суттєві перспективи, а вуглець має 2 поліморфні модифікації – кубічну (алмаз) та гексагональну (графіт), кожна з яких суттєво відрізняються з своїми фізико-хімічними властивостями. Кожна з відомих поліморфних модифікацій є стійкою і утворюється при відповідних термодинамічних умовах (температура, тиск). Слід відмітити особливе значення тиску при використанні методу утворення таблеток шляхом пресування за участю фармацевтичних субстанцій, що володіють явищем поліморфізму. Допенезилу гідрохлорид, таблетки якого виготовлені методом прямого пресування, є стабільним лише за умов використання допенезилу гідро хлориду в поліморфній модифікації І. В якості демонстрації явища поліморфізму доцільно навести фотографії кристалів поліморфних модифікацій ранітидину гідрохлориду (відповідно до Characterisation of two polymorphic forms of Ranitidine-HCl. Angus Forster, Keith Gordon, David Schmierer, Nathan Soper, Vivian Wu and Thomas Rades, School of Pharmacy, University of Otago, Dunedin, New Zealand,http://www.ijvs.com/volume2/edition2/section2.html):

Фотографії поліморфічних модифікацій ранітидину г/хл.

Поліморфна модифікация 1	Поліморфна модифікация 2

Різниця в кристалічній структурі речовини обумовлює різницю в її фізико-хімічних властивостях, що має прямий та безпосередній вплив на

• розробку лікарської форми – введення діючої речовини в лікарську форму (наприклад, таблетування)
• фізико-хімічна несумісність декількох діючих речовин в одній лікарській формі
• надмірній гігроскопічності лікарського засобу
• вибір умов зберігання для лікарського засобу
• стабільність лікарської форми
• біодоступність лікарського засобу, і як наслідок, його біоеквівалентність до препарату порівняння у випадку створення генеричного продукту.

Іншими словами, фармацевтичні субстанції мають властивість утворювати поліморфні модифікації, що відрізняються одна від одної кристалографічними параметрами, відносною густиною, показниками рефракції, ІЧ-спектрометричними характеристиками; різні поліморфні модифікації здатні в різній мірі утворювати гідрати та сольвати в залежності від природи розчинника. Відомо, що по 3 поліморфних модифікації здатні утворювати метилпреднізолон, стрептоцид, сульфаметомідин. Чотири поліморфні модифікації є відомими для хлорамфеніколу пальмітату – 3 кристалічних (α, β, γ) та одна аморфна, при чому аморфна модифікація не володіє біологічною активністю внаслідок низького ступеню гідролізу in vivoдо вільного хлорамфеніколу; найбільшою біологічною активністю володіє β-модифікація, яка дозволяє отримати найбільш оптимальну концентрацію антибіотика. Чотири поліморфні модифікації є відомими для тетрацикліну, однак найбільш активною є аморфна модифікація. Гідрохлорид тіаміну та прогестерон здатні утворювати 5 поліморфних модифікацій. Явище поліморфізму є відомим не тільки для низькомолекулярних фармацевтичних сполук – в результаті реакції з хлоридом цинку осаджений інсулін перетворюється в важкорозчинний комплекс, який, в залежності від рН може бути аморфним або кристалічним. Якщо аморфний цинк-інсулін діє швидко та недовго, то кристалічний всмоктується значно повільніше. Відповідно, оптимальне співвідношення в лікарській формі обох поліморфних модифікацій інсуліну забезпечує збалансовану концентрацію інсуліну в крові пацієнтів. Поліморфізм є відомим для допоміжних речовин – поліморфні модифікації олії какао мають різні температури плавлення. Таким чином, виникає суттєва необхідність у визначенні реального обсягу впливу цього явища на лікарські засоби.

В загальному, вирізняють 2 типи поліморфізму:

• енантіотропія – поліморфні модифікації можуть переходити одна в одну при певних значеннях температури та тиску
• монотропія – поліморфні модифікації не можуть переходити одна в одну.

Зрозуміло, що поліморфізм безпосередньо пов'язаний з формою кристалів діючої речовини, а структура та розмір кристалів впливає на дисперсність фармацевтичної субстанції та її біодоступність: чим менший розмір частинок і чим більше їх загальна поверхня, тим швидше речовина розчиняється і стає доступною для абсорбції. Якщо розглядати явище поліморфізму з фізичної точки зору, то поліморфний перехід рідко відбувається повністю за короткий проміжок часу. Як правило, перебудова однієї поліморфної модифікації в іншу відбувається поступово, при цьому більшість речовини існує в стабільній формі, решта – метастабільні. Відповідно до загального правила фаз, одночасно можуть існувати не більше ніж 3 поліморфні модифікації. Враховуючи, що для переходу однієї модифікації в іншу потрібна велика кількість енергії (= різкі зміни температури та/або тиску), то є цілком логічним визначити два напрямки проблеми поліморфізму для фармацевтичного сектору:

• поліморфізм фармацевтичних субстанцій при введенні діючої речовини в лікарську форму
• поліморфізм фармацевтичних субстанцій при зберіганні лікарського засобу.

Якщо перший напрямок проблеми пов'язаний з суто фармацевтичною розробкою і має безпосередній вплив на біодоступність та, відповідно, біоеквівалентність діючої речовини, то другий є логічним наслідком від першого – ігнорування явища поліморфізму при звичайних умовах зберігання лікарського засобу або використання для виробництва генеричного лікарського засобу фармацевтичної субстанції в поліморфній модифікації, відмінній від поліморфної модифікації препарату порівняння, неодмінно призведе до відмінностей в біодоступності (як наслідок відмінностей в профілях розчинення для твердих лікарських форм), стабільності та в умовах зберігання лікарського засобу. Останнє має чи не найсуттєвіше значення, оскільки кожна поліморфна модифікація володіє власним температурним режимом, за якого вона є стабільною, і приведення умов зберігання такого генеричного лікарського засобу до умов зберігання препарату порівняння без врахування явища поліморфізму є критичним для висновків щодо стабільності, а, відтак – щодо рішення про державну реєстрацію лікарського засобу. Як правило, ведучи мову про явище поліморфізму для діючих речовин лікарських засобів, відмічають, що найбільший вплив це явище має в суспензіях, мазях, супозиторіях, гранулах, таблетках, капсулах, аерозолях з твердою дисперсною фазою. Наприклад, лікарські форми, які є гомогенними, в процесі зберігання можуть утворювати осад або перетворюватись в гетерогенні системи – суспензії (в мікстурах, ін’єкційних розчинах, мазях), що призводить до появи небажаних властивостей лікарських форм, які не передбачені прописом.

В загальному можна виділити 3 види умов виникнення проблем, пов’язаних з явищем поліморфізму в лікарських засобах:

1. Некоректні умови синтезу або виділення діючої речовини з реакційної суміші – умови кристалізації (температура, розчинник).

2. Умови в процесі виробництва:

• заміна розчинника при отриманні суспензії або розчину
• подрібнення та зволоження діючої речовини
• змішування та розтирання діючої речовини з допоміжними речовинами, особливо при наявності вологи.
• висушування зволожених порошкоподібних та гранульованих сумішей
• волога грануляція, пресування, дражування, розчинення основ та їх охолодження
• критичні стадії отримання суспензій
• розчинення діючих речовин в гідрофільних та емульсійних основах

3. Невідповідні умови зберігання.

Ведучи мову про умови виготовлення лікарського засобу, зокрема введення фармацевтичної субстанції в лікарську форму, слід навести приклад впливу явища поліморфізму в технології виготовлення лікарських засобів класу інгібіторів циклооксигенази 2. Багато селективних сполук, що інгібують циклооксигеназу-2, у тому числі й селекоксиб, деракоксиб, вальдекоксиб та рофекоксиб є гідрофобними і мають низьку розчинність у воді. Це зумовлює практичні труднощі у виготовленні таких композицій для перорального застосування, особливо коли бажано або потрібно мати швидкий терапевтичний ефект. Як приклад можна навести технологію виготовлення селекоксибу для ефективного перорального введення суб'єкту; до цього часу технологія ускладнена через унікальні фізичні та хімічні властивості селекоксибу, зокрема, його низьку розчинність та чинники, що пов'язані з його кристалічною структурою, включаючи когезійну здатність, низьку об'ємну щільність та низьку стисливість. Селекоксиб має незвичайно низьку розчинність у водному середовищі. Некомпозиційний селекоксиб погано розчиняється та диспергується, що ускладнює його швидке всмоктування у травному каналі у разі перорального призначення, наприклад, у формі капсул. Крім того, некомпозиційний селекоксиб, кристалічна морфологія якого тяжіє до утворення довгих голок з високою когезією, звичайно сплавляється у монолітну масу при пресуванні у формі для виготовлення таблеток. Навіть при змішуванні з іншими речовинами кристали селекоксибу тяжіють до відокремлення від інших речовин та сумісної агломерації під час перемішування даної композиції, що приводить до утворення неоднорідно змішаної композиції, котра містить небажано великі агрегати селекоксибу. Тому важко виготовити фармацевтичну композицію, що містить селекоксиб, і має потрібну однорідність суміші. Крім того, в процесі виготовлення фармацевтичних композицій, що містять селекоксиб, виникають проблеми обробки матеріалу. Наприклад, низька об'ємна щільність селекоксибу ускладнює обробку невеликої кількості, що потрібна для одержання фармацевтичних композицій. Відповідно, виникає потреба у вирішенні численних проблем, пов'язаних із виготовленням фармацевтичних композицій та дозових форм, що містять селекоксиб, особливо дозових одиниць при пероральному застосуванні. Таким чином існує потреба, щоб призначені для перорального застосування композиції лікарських речовин, що інгібують циклооксигеназу-2, з низькою розчинністю у воді та містять у собі селекоксиб, мали одну або більше з нижченаведених властивостей, яких немає необроблений селекоксиб або інші композиції селекоксибу:

1. поліпшену розчинність,
2. менший час диспергування,
3. менший час розчинення,
4. знижену крихкість таблетки,
5. підвищену твердість таблетки,
6. поліпшену проникність вологи,
7. поліпшену стисливість,
8. поліпшені характеристики плинності рідких та часточкових твердих композицій,
9. поліпшену фізичну стійкість кінцевої композиції,
10. зменшений розмір таблетки або капсули,
11. поліпшену однорідність суміші,
12. поліпшену однорідність дози,
13. поліпшений контроль за зміною ваги під час інкапсулювання та/або виготовлення таблеток,
14. підвищену щільність гранул для композицій мокрого гранулювання,
15. знижену потребу у воді для мокрого гранулювання,
16. знижений час мокрого гранулювання,
17. знижений час сушіння для сумішей мокрого капсулювання.

Отже, саме такими властивостями володіють кристалічна форма І та кристалічна форма ІІ селекоксибу, що надає їм суттєву перевагу перед іншими твердими формами селекоксибу і дозволяє отримати дійсний лікарський засіб.

Британська та Європейська фармакопеї подають застереження щодо поліморфізму діючих речовин в монографіях на діючі речовини (Substances for pharmaceutical use (2034)). Слід підкреслити, що ставлення до явища поліморфізму як в Європейській, так і в Британській фармакопеї є цілком однаковим і зводиться до того, що монографії на діючі речовини не зазначають яка конкретно кристалічна або аморфна форма є фармацевтично прийнятною, крім випадків, коли це явище впливає на біодоступність та біоеквівалентність. Автоматично допускається, що всі кристалічні форми діючих речовин є фармацевтично прийнятними, крім випадків, коли не визначена конкретна форма. Британська фармакопея застерігає, що явище поліморфізму впливає на приготування та введення діючої речовини в лікарську форму. Якщо поліморфна модифікація має вплив на біодоступність певної діючої речовини, то це обов’язково зазначається в монографії (наприклад, щодо в монографії карбамазепіну зазначається, що прийнятна кристалічна форма карбамазепіну відповідає стандартному зразку carbamazepine CRS; щодо цефоперазону натрія є визначеним, що фармацевтична субстанція цефоперазону проявляє поліморфізм тільки в тому випадку, якщо мова йде про кристалічний цефоперазон; термодинамічностабільна форма хлорамфеніколу володіє досить низькою біодоступність при пероральному прийомі; окремі поліморфні модифікації доксазозину володіють значною гігроскопічністю). Важливим моментом є те, що розробники ЄФ враховують явище поліморфізму при фармацевтичній розробці лікарського засобу, зокрема при введенні діючої речовини в лікарську форму та валідації процесу виробництва. Таким чином, неврахування цього явища суттєво впливає на якість лікарського засобу, зокрема на стабільність та біоеквівалентність, швидкість вивільнення діючої речовини, час розпадання таблетки тощо.

Авторитетний інтернет-ресурс Foundations of Crystallography (http://journals.iucr.org/) надає достатньо інформації про явище поліморфізму серед фармацевтичних субстанцій.

Дослідження щодо явища поліморфізму.

Для більш точного з’ясування реального впливу явища поліморфізму було проведено дослідження Європейської та Британської фармакопей за на предмет лікарських засобів, які володіють фармацевтично значущим явищем поліморфізму. Крім того, слід відзначити, що спеціалізована база даних «Винаходи (корисні моделі) в Україні» с сайту УКРПАТЕНТу надає перелік патентів на поліморфні модифікації лікарських засобів.

1. Чи можна вважати генеричний лікарський засіб небіоеквівалентним до оригінального у випадку використання поліморфних модифікацій діючої речовини, які відмінні від поліморфної модифікації референтного ЛЗ ?

Відповідаючи на це питання, доцільним буде приклад ритонавіру для ілюстрації впливу явища поліморфізму на якість фармацевтичного продукту. Відповідно до даних John Bauer та колег (Ritonavir: An Extraordinary Example of Conformational Polymorphism, PHARMACEUTICAL RESEARCH, Volume 18, Number 6, 859-866, DOI: 10.1023/A:1011052932607, http://www.springerlink.com/content/k655264600tjh122/) влітку 1998 року маркетинг лікарського засобу Норвір в США (референтного відповідно до даних Orange book,http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ob/docs/tempai.cfm) був під загрозою. Оскільки ритонавір не є біодоступним в твердому стані, він вироблявся в формі етаноло-водних розчинів в лікарських формах орального розчину та капсул, що містили вищевказаний ритонавірвмісний розчин. Слід відзначити, що згідно з керівництвом ICH наявність поліморфних модифікацій для лікарських засобів, які знаходяться в рідких лікарських формах, є досить низькою. Таким чином, продукт вироблявся без проблем зі стабільністю. Однак, в 1998 році було виявлено, що ряд серій препарату не відповідає вимогам щодо розчинення і були проведені випробування для дослідження цього питання. В результаті проведеного дослідження була виявлена нова поліморфна модифікація ритонавіру (форма 2), яка володіла суттєво низькою розчинністю у порівнянні з оригінальною кристалічною формою (форма 1). Виявилось, що етаноло-водний розчин був на 400 % пересиченим формою 2, що робило лікарський засіб невідтворюваним. Також було виявлено, що ритонавір в лікарській формі орального розчину не може зберігатись при температурі 2-8 С без ризику до кристалізації. Проблема кристалізації форми 1 ритонавіру в форму 2 полягає в тому, що форма 2 володіє значно нижчою розчинністю, а, відтак, є терапевтично неефективною.

В правовому розумінні, відповідно до норм статті 9 Закону України «Про лікарські засоби» рішення про відмову в державній реєстрації лікарського засобу приймається, якщо не підтверджуються висновки щодо його ефективності та безпечності. Аналогічну вимогу містить абзац 1 частини 9 Порядку державної реєстрації (перереєстрації) лікарських засобів, що затверджений постановою Кабінету Міністрів України від 26.05.2005 року № 376 «Про затвердження Порядку державної реєстрації (перереєстрації) лікарських засобів і розмірів збору за їх державну реєстрацію (перереєстрацію)». Пункт 3.13 наказу МОЗ України від 26.08.2005 року № 426 «Про затвердження Порядку проведення експертизи реєстраційних матеріалів на лікарські засоби, що подаються на державну реєстрацію (перереєстрацію), а також експертизи матеріалів про внесення змін до реєстраційних матеріалів протягом дії реєстраційного посвідчення» наголошує, що лікарський засіб не може бути рекомендований до державної реєстрації, якщо за результатами експертизи встановлено, що:

а) лікарський засіб шкідливий для здоров'я за звичайних умов його застосування;

б) його терапевтична ефективність відсутня чи недостатньо обґрунтована заявником;

в) якісний та кількісний склад лікарського засобу не відповідає заявленому в документах.

Однак, якщо вищезгаданий наказ в аналізованому контексті безпосередньо не зазначає, що реєстраційні матеріали повинні відповідати вимогам Державної фармакопеї України/Європейської або Британської фармакопеї, пункт 3.15 визначає, що лікарський засіб не може бути рекомендований до державної перереєстрації, якщо під час проведення експертизи реєстраційних матеріалів установлено, що вони не відповідають сучасному науково-технічному рівню; одержано нові дані, що свідчать про переважання ризику від застосування лікарського засобу над очікуваною користю. Таким чином, достатньо вмотивованим слід вважати твердження, що загально відомі бібліографічні відомості та відомості з наукових джерел інформації, в тому числі застереження з Європейської/Британської фармакопеї, повинні прийматись до уваги для прийняття вмотивованого висновку щодо якості препарату. Зокрема, не буде перебільшенням сказати, що ДП «Державний експертний центр» МОЗ України (далі - ДЕЦ) під час проведення експертизи реєстраційних матеріалів генеричних лікарських засобів повинен вимагатирезультати випробувань фармацевтичної субстанції щодо явища поліморфізму, а в ідеалі в обов’язковому порядку вимагати проведення таких досліджень на базі Лабораторії фармацевтичного аналізу (ЛФА) Департаменту з фармацевтичної діяльності ДЕЦ та відповідних науково-технічних підрозділів Академії наук України. Зокрема, до досліджень, які дозволять підтвердити забезпечення якості генеричного лікарського засобу та фармацевтичної субстанції щодо явища поліморфізму, відноситься:

• метод рентгенівської дифракції (powder X-ray Diffraction and Single crystal X-ray; наприклад, дослідження Василькін Д.А., Поцелуєва Л.А., Літвінов И.А., Губайдуллін А.Т. Вивчення субстанцій парацетамолу, піоацетаму, бензокаїну та пропранололу гідрохлориду на наявність поліморфізму, 2008, http://www.rae.ru/use/?section=content&op=show_article&article_id=7782937)
• ЯМР твердих речовин
• метод ближньої інфрачервоної спектроскопії (Near Infrared Spectroscopy) та тощо.

Таким чином, ведучи мову про питання біоеквівалентності лікарських засобів, що містять фармацевтичні субстанцій, які володіють явищем поліморфізму, слід звертати увагу на наявність чітких даних щодо:

1. Результатів випробування щодо відповідності генеричного лікарського засобу до референтного препарату.
2. Підтвердженої терапевтичної ефективності зазначений в матеріалах реєстраційного досьє поліморфної модифікації.
3. Методу виготовлення drug substance.
4. Результатів порівняння методу виготовлення drug substance в досьє генеричного продукту з методом виготовлення, що міститься в матеріалах реєстраційного досьє референтного лікарського засобу.
5. Результатів дослідження щодо стабільності генеричного лікарського засобу.
6. Бібліографічних даних щодо умов зберігання для даної фармацевтичної субстанції в конкретній лікарській формі.

2. Чи ведеться контроль за дотриманням вимог щодо патентного захисту поліморфних модифікації окремих діючих речовин і способів їх отримання під час державної реєстрації лікарського засобу в Україні ?

Відповідно до частини 17 статті 9 Закону України «Про лікарські засоби» у державній реєстрації може бути відмовлено у разі, коли внаслідок такої реєстрації будуть порушені захищені патентом чинні майнові права інтелектуальної власності, в тому числі при виробництві, використанні, продажу лікарських засобів. Аналогічну вимогу містить абзац 2 частини 9 Порядку державної реєстрації (перереєстрації) лікарських засобів, що затверджений постановою Кабінету Міністрів України від 26.05.2005 року № 376 «Про затвердження Порядку державної реєстрації (перереєстрації) лікарських засобів і розмірів збору за їх державну реєстрацію (перереєстрацію)», який зазначає, що у державній реєстрації лікарського засобу може бути відмовлено у разі, коли після проведення розгляду заяви про порушення прав суд установив, що така реєстрація призвела до порушення захищених патентом України майнових прав інтелектуальної власності, в тому числі у процесі виробництва, використання, продажу лікарських засобів. Однак, пункт д) частини 3.13 вищенаведеного наказу МОЗ України від 26.08.2005 року № 426 зазначає, що лікарський засіб не може бути рекомендований до державної реєстрації, якщо за результатами експертизи встановлено, що якщо після проведення розгляду заяви про порушення прав суд установив, що така реєстрація призвела до порушення захищених патентом України майнових прав інтелектуальної власності, у тому числі в процесі виробництва, використання, продажу лікарських засобів; у випадках, передбачених частиною 17 статті 9 Закону України «Про лікарські засоби». Таким чином, досить суперечливо та колізійно визначаючи випадки, коли МОЗ України має відмовити в державній реєстрації лікарського засобу, законодавець визнає, що така відмова може відбутись як на етапі розгляду заяви про державну реєстрацію, так і на етапі дії реєстраційного посвідчення. Теоретично, під час проведення експертизи реєстраційних матеріалів, ДЕЦ має можливість визначити чи не порушуються права компанії-патентовласника на метод одержання фармацевтично корисної поліморфної модифікації лікарського засобу. Але для цього ДЕЦ необхідні конкретні результати випробувань щодо використовуваної поліморфної модифікації в заявленому до державної реєстрації лікарському засобі. Логічно, що за відсутності таких випробувань ДЕЦ не може провести відповідний контроль за дотримання прав компанії-патентовласника [а також контроль якості щодо явища поліморфізму заявленого до реєстрації продукту]. Суттєвим аргументом також є факт відсутності в ДЕЦ інформації про діючі патенти України на поліморфні модифікації З іншої сторони, компанія-виробник лікарського засобу, яка володіє патентом на метод одержання певної поліморфної модифікації лікарського засобу, має можливість окремим листом повідомити ДЕЦ та МОЗ України про наявність таких охоронних документів, що де-юре зобов’яже ДЕЦ та МОЗ України дотримуватись законності під час проведення державної реєстрації лікарських засобів. Це альтернативне рішення можна вважати дискусійним, оскільки ДЕЦ не є спеціально уповноваженою установою для проведення контролю за дотриманням законності щодо захисту прав інтелектуальної власності, охоронюваних патентом України. З іншої сторони, ДЕЦ має всі можливості надсилати відповідні запити під час кожної реєстрації ЛЗ до УКРПАТЕНТУ та отримувати підтвердження або спростування щодо порушення прав інтелектуальної власності. Безумовно, УКРПАТЕНТ для виконання даних запитів буде вимушений проводити повноцінний патентний пошук, але як показує практика такий пошук триває близько 3 тижнів, а отже це не буде мати суттєвого значення для тривалості реєстраційної процедури. Безумовно, дана тема потребує окремого розгляду та аналізу. Варто сказати, що повноваження ДЕЦ та особливості реєстраційної процедури вимагають більш детального розгляду як з точки зору унікальності даного регуляторної установи, так і з точки зору необхідності її незалежності у прийнятті рішень. Проведення експертизи реєстраційних матеріалів вимагає більш зваженого підходу, а тому, враховуючи відсутність вищевказаних досліджень та запитів, експертам ДЕЦ якщо не бракує, то було би не зайвим отримувати додаткову інформацію від профільних установ національного регуляторного рівня в Україні. Незважаючи на це, ми плекаємо надію, що в результаті реформування процедури державної реєстрації ЛЗ ДЕЦ отримає більше повноважень. Адже «його коллеги» - EMEA & FDA та інші регуляторні агентства володіють значно ширшим колом можливостей та рівнем фінансування. Відтак, проведення поглиблених досліджень впродовж державної реєстрації ЛЗ поки що є дещо ускладненим, однак, як підтверджує історичний екскурс в історію ДЕЦ, немає такої «висоти», яку б не вдалось подолати).